Linifanib (ABT-869) 796967-16-3

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 375.41 Linifanib (ABT-869) es un inhibidor de VEGFR / PDGFR competitivo con ATP novedoso y potente para KDR, CSF-1R, Flt-1/3 y PDGFRβ con IC50 de 4 nM, 3 nM, 3 nM / 4 nM y 66 nM respectivamente, en su mayoría eficaces en células cancerosas dependientes de quinasas mutantes (es decir, FLT3). Fase 3. \ n Actividad biológica Linifanib muestra inhibición de Kit, PDGFRβ y Flt4 con IC50 de 14 nM, 66 nM y 190 nM en el ensayo de quinasas. Linifanib también inhibe la fosforilación de KDR, PDGFRβ, Kit y CSF-1R inducida por ligando con IC50 de 2 nM, 2 nM, 31 nM y 10 nM a nivel celular y esta potencia celular podría verse afectada por la proteína sérica. Linifanib suprime la proliferación de HUAEC estimulada por VEGF con una CI50 de 0,2 nM. Mientras que Linifanib tiene una actividad débil contra las células tumorales que no son inducidas por VEGF o PDGF, a excepción de las células de leucemia MV4-11 (con la forma constitutivamente activa de Flt3) con IC50 de 4 nM. Linifanib podría causar una disminución en las fases S y G2-M con un aumento correspondiente en la población apoptótica sub-G0-G1 en las células MV4-11. Linifanib se une al sitio de unión de ATP de CSF-1R con Ki de 3 nM. Linifanib (10 nM) exhibe una fosforilación reducida de Akt en Ser473 y una fosforilación reducida de GSK3β en Ser9 en líneas celulares Ba / F3 FLT3 ITD. Linifanib (0,3 mg / kg) produce una inhibición completa de la fosforilación de KDR en el tejido pulmonar. Linifanib también inhibe la respuesta al edema con una DE50 de 0,5 mg / kg. Linifanib (7,5 y 15 mg / kg, bid) inhibe significativamente la angiogénesis inducida por bFGF y VEGF en la córnea. Linifanib inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de flanco que incluyen HT1080, H526, MX-1 y DLD-1 con ED75 de 4,5-12 mg / kg. Linifanib también muestra eficacia en xenoinjertos A431 y MV4-11 a niveles de dosis bajas. Linifanib (12,5 mg / kg dos veces al día) revela una disminución de la densidad microvascular en el xenoinjerto MDA-231. Linifanib muestra una Cmax y AUC24 horas con 0,4 μg / mL y 2,7 ​​μg • hora / mL en el modelo de fibrosarcoma HT1080. Ensayos de quinasa Las potencias (valores de CI50) se determinan mediante ensayos de dominios de quinasa activa clonados y expresados ​​en baculovirus usando el sistema de expresión FastBacbaculovirus u obtenido comercialmente. Para los ensayos de tirosina quinasa, se usa un sustrato de péptido biotinilado que contiene una sola tirosina con ATP 1 mM, un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato anEu (PT66) y estrepavidina-APC en un ensayo de fluorescencia homogéneo de resolución temporal. Las serina / treonina quinasas se ensayan usando ATP 5 µM, [33P] ATP y un sustrato peptídico biotinilado con captura de péptido e incorporación de 33P determinada usando un SA-Flashplate. Linifanib se analiza a múltiples concentraciones preparadas mediante dilución en serie de una solución madre de DMSO de Linifanib. La concentración que da como resultado una inhibición del 50% de la actividad se calcula usando un análisis de regresión no lineal de los datos de respuesta a la concentración. Método Las células se siembran en placas de 96 pocillos a 2,5 x 103 por pocillo y se incuban con medio sin suero durante 24 horas. Se añaden linifanib y VEGF (final, 10 ng / ml) y se incuban durante 72 horas en medio sin suero. Para las líneas celulares de carcinoma, se siembran en placa 3 x 103 células / pocillo durante la noche en medio de crecimiento completo. Se agrega linifanib a las células en medio de crecimiento completo y se incuba durante 72 horas. Para las células de leucemia, generalmente se siembran 5 x 104 por pocillo en medio de crecimiento completo, se agrega Linifanib y se incuban durante 72 horas. Los efectos sobre la proliferación se determinan mediante la adición de Alamar Blue (solución final, 10%), incubación durante 4 horas a 37 ° C en una incubadora de CO2 y análisis en un lector de placas de fluorescencia (544 nm, excitación: 590 nm, emisión

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de VEGFR